胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，主要起源于胃肠道的Cajal细胞（intestinal cell of Cajal，ICC），绝大多数间质瘤特异性表达CD117与DOG1[1]。GIST早期可无任何症状和体征，往往是在健康查体或别的手术过程中发现[2]。对常规放疗、化疗不敏感，手术切除是主要的有效治疗方法。但GIST术后复发转移率高达40%～80%，绝大多数发生于首次切除的2年内，有些分化程度高的肿瘤，甚至在10年以上复发[3]。一旦出现复发转移，再次手术疗效不佳。故需要一种简便的方法能够预测GIST的预后，以便早期给予干预治疗。近年来，国内外学者对恶性肿瘤患者血浆D-二聚体（D-D）和纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平异常有许多报道，肿瘤细胞可直接或间接地影响血液流变学改变,主要表现为凝血和纤溶异常[4]。FIB是血浆中含量最高的凝血因子，同时也是血浆中主要的急性时相反应蛋白，在感染、炎症、创伤、手术、组织坏死、恶性肿瘤等多种情况下，其均呈现出不同程度的升高[5-7]。对于肿瘤细胞，FIB能够刺激肿瘤血管生成，从而直接导致肿瘤进展，有研究[8-9]发现结直肠癌患者术后预后与术前FIB升高相关。而国内目前尚缺乏血浆FIB及其他凝血指标水平与GIST的相关研究。为此我们回顾性分析了170例行根治手术GIST患者的临床资料，收集患者术前D-D及FIB，分析其与GIST术后生存的关系，明确术前D-D及FIB在预测GIST患者术后预后方面的临床意义。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集自2010年1月1日—2015年12月31日间在西安交通大学第一附属医院收治且行GIST根治手术、符合入组标准的患者170例，记录患者术前血浆D-D及FIB。
纳入标准：⑴ 有明确的病理诊断，确诊为原发GIST，且术前未行甲磺酸伊马替尼（格列卫）等靶向治疗；⑵ 在我院行GIST根治切除术；⑶ 有完整的病例档案、随访资料及相关检查、检验结果。排除标准：⑴ 既往接受过术前新辅助治疗或已转移复发无法手术者；⑵ 无明确手术病理诊断或术后病理提示为其他组织来源恶性肿瘤者；⑶ 近2个月内曾使用雌激素、肾上腺皮质激素、抗凝剂如阿司匹林等影响凝血功能药物者；⑷ 患有凝血异常疾病者；⑸ 随访资料不全。
1.2 研究内容
观察指标包括性别、年龄、术前D-D、FIB和肿瘤大小及部位，术后肿瘤危险度分级等。其中，血液学的指标均为术前最后一次检测的实验室结果。凝血均为凝血6项检查，血浆D-D正常范围为0～1.0 mg/L，FIB正常范围为2.00～4.00 g/L。其中D-D、FIB等指标的最佳截点值取值基于ROC曲线选取。GIST危险度分级参照2008年改良版美国国立卫生署（NIH）GIST危险分级标准[10]。
1.3 随访
170例患者均采用门诊复诊或电话方式进行随访，记录患者术后恢复、复查情况以及复发转移、死亡等。术后两年内每3个月随访1次，以后每6个月随访1次，5年后每年随访1次。局部复发或转移均经多排螺旋CT或核磁、胃肠镜等至少1项影像学检查证实。无复发生存时间（recurrence free survival，RFS）定义为自接受根治性手术至出现肿瘤复发或远处转移所经历的时间。随访截止日期为2016年12月1日，仍然存活且无肿瘤复发或远处转移的影像学证据患者，或由于非GIST原因导致死亡的患者定义为截尾数据。
1.4 统计学处理
采用ROC曲线评估各指标的预测能力，选取各指标的最佳截点值。Kaplan-Meier法估算RFS并使用Log-rank法检验做单因素分析；筛选有意义的指标纳入Cox比例风险模型，采用向前法筛选影响GIST术后生存的独立危险因素。记录危险因子及其回归系数（B）、标准误（SE）、危险比（risk ratio，RR）。Cox模型的基本形式为：h（t，x）=h0（t）exp（β1x1+β2x2＋…＋βpxp）。其中，x表示可能影响生存的诸因素，也成为协变量。t表示生存时间，h（t，x）称为具有协变量x的个体在t时刻的风险函数，h0（t）称为基线风险函数。风险函数定义为具有协变量x的个体在活过t时刻以后在t到t+∆t这一很短时间内死亡概率与∆t之比的极限值。参数βi（i＝1，2，…，p）为总体回归系数。分类变量各指标之间相关性分析采用χ2检验。以上统计学分析均使用SPSS 18.0软件完成，P＜0.05为有统计学差异。
2 结 果
2.1 一般情况
本研究共纳入1 7 0例行根治性手术的原发GIST患者，随访期间有共有24例出现转移复发，因复发死亡15例，因车祸死亡1例。术后RFS为1～80个月，中位RFS为32个月。男91例（53.5%），女79例（46.5%），男女比例为1.15:1。年龄19～80岁，中位年龄61岁，＜61岁者78例，≥61岁者92例，发病主要集中在50～70岁患者。胃间质瘤122例，非胃间质瘤48例（小肠34例，直肠8例，结肠2例，食管1例，盆腔3例）。按照2008年改良版GIST危险度分级标准，极低危、低危、中危、高危患者分别为18、65、37、50例。肿瘤直径范围为0.5～29 cm，肿瘤直径中位数为5 cm，≤5 cm者97例，＞5 cm者73例。
以生存结局（出现转移或复发）为状态变量绘制R O C曲线（图1）选取指标的最佳截点值。本研究中，当D-D为1.24 mg/L时，曲线下面积为0.739，灵敏度为0.708，特异度为0.760，Youden指数最大值0.469，95%可信区间（CI）为0.629～0.850，故以1.24 mg/L作为D-D指标的最佳截点值；当FIB为3.24 g/L时，曲线下面积为0.758，灵敏度为0.875，特异度为0.616，Youden指数最大值0.491，95% CI为0.666～0.850，故以3.24 g/L作为FIB指标的最佳截点值（图1）。
图1 D-D、FIB评估GIST患者生存结局的ROC曲线
Figure 1 ROC cures of D-D and FIB for predicting survival outcomes of the GIST patients
2.2 单因素分析
用Kaplan-Meier法绘制生存曲线和Log-rank检验对生存曲线进行比较，结果显示，GIST患者D-D≥1.24 mg/L、FIB≥3.24 g/L、NIH危险度分级的中高危组、肿瘤直径＞5 cm及发生在胃以外部位均与GIST术后差的预后有关（均P＜0.05）。而其性别、年龄与术后复发无关（均P＞0.05）。即GIST患者D-D、FIB等水平越高，NIH危险度分级的恶性潜能越大、肿瘤直径越大，患者RFS率越低，预后越差；发生在胃以外部位的GIST预后差于发生在胃部位的GIST。术后3、5年总RFS率分别为85%、75%（表1）（图2）。
表1 GIST患者病理资料与预后关系的单因素分析
Table 1 Univariate analysis of relations of clinicopathologic features with prognosis in GIST patients
因素 n RFS（%） 95% CI P 因素 n RFS（%） 95% CI P 3年 5年 3年 5年性别 肿瘤部位男91 80 75 61.170～72.862 0.498 胃 122 92 85 67.968～76.6370.001女79 90 80 56.828～65.996 非胃 48 76 55 42.703～56.229年龄（岁） FIB（g/L）＜61 78 85 81 58.018～66.650 0.406 ＜3.24 95 95 95 75.248～80.253 ＜0.01≥ 61 92 83 78 61.508～73.445 ≥ 3.24 75 65 50 48.878～62.958 NIH危险度分级 D-D（mg/L）极低、低危 83 97 95 73.805～80.329 ＜0.01 ＜1.24 118 95 88 70.09～88.603 ＜0.01中高危 87 80 65 50.488～62.245 ≥1.24 52 65 55 46.163～62.647肿瘤大小（cm）≤ 5 97 95 95 75.130～80.262 ＜0.01＞ 5 73 63 55 49.388～63.256
图2 全组GIST患者RFS曲线及不同因素分组患者RFS曲线比较
Figure 2 RFS curve of the entire group of GIST patients and comparison of RFS curves between GIST patients grouped by different factors
2.3 多因素分析
将单因素分析结果中有统计学意义的因素通过向前法纳入Cox比例风险模型，并以是否服用格列卫等分子靶向治疗为基线分层后（表2），结果显示，D-D、FIB、NIH危险度分级均是影响GIST患者术后复发的独立危险因素（均P＜0.05），其RR值分别为0.382、0.123、0.149，其相应的RR 95% CI分别为0.151～0.967、0.035～0.430、0.042～0.524；提示升高的D-D、FIB及恶性潜能高的NIH危险度分级分别较相应的正常组GIST术后复发风险增加0.382、0.123、149倍。Cox模型表达式为：h（t，x）＝h0（t）exp（0.964 D-D+2.095 FIB+1.903危险度分级）。表达式右边指数部分取值越大，则风险函数h（t，x）越大，预后相对越差，称为预后指数（prognosticindex，PI）。本研究P I=0.9 6 4 D-D+2.0 9 5 FIB+1.903危险度分级。即升高的D-D、FIB、危险度分级与GIST差的预后呈正相关。
表2 分层后GIST患者病理因素与预后关系的多变量分析
Table 2 Multivariate analysis of relations of clinicopathologic features with prognosis in GIST patients after strati fication
项目 BSEWald χ² PRR（95% CI）NIH 危险度分级 -1.903 0.641 8.814 0.003 0.149（0.042～0.524）FIB -2.095 0.638 10.779 0.001 0.123（0.035～0.430）D-D -0.964 0.474 4.128 0.042 0.382（0.151～0.967）
2.4 相关性分析
NIH危险度分级与D-D、FIB之间的相关性分析表明，NIH危险度分级与D-D、FIB之间存在中等程度相关（均P＜0.01），其相关系数r分别为0.648、0.868，且NIH危险度分级与FIB之间的相关性强于与D-D之间的相关性（表3）。
表3 NIH危险度分级与FIB、D-D的相关性
Table 3 Correlation between the NIH risk category and FIB or D-D levels
项目 极低、低危（n） 中高危（n） χ2 P FIB（g/L）＜3.24 83 12 128.040 ＜0.01≥3.24 0 75 D-D（mg/L）＜1.24 83 35 74.471 ＜0.01≥1.24 0 52
3 讨 论
GIST是源于Cajar细胞或间充质干细胞的消化道肿瘤，是一种最常见的起源于非上皮细胞的间叶组织的肿瘤，其发病率每年约为1～2/10万[11]。GIST可发生于胃肠道任何部位，偶尔也可见于胃肠道外[12]，如肠系膜、腹腔、盆腔、卵巢，也可罕见发生于肝脏、胰腺、前列腺、膀胱和阴道等[13]。本研究发现，GIST患者年龄集中在19～80岁，中位年龄61岁，发病主要集中在50～70岁患者；170例GIST患者中，男9 1例，女7 9例，男女比例为1.15:1，男性发病率略高于女性。据报道[14]，GIST最常发生在胃（60%～70%），其次为小肠（25%～35%），本研究中胃间质瘤122例，占7 1.8%（1 2 2/1 7 0）；小肠3 4例，占2 0%（34/170），与前述报道基本相符。
GIST临床表现无特异性，起病隐匿，消化道出血、腹部不适及腹部肿块是GIST常见的症状[15]。对传统的放疗、化疗不敏感[16]，目前主要的方法是手术切除联合格列卫等分子靶向治疗，但术后复发转移率高。一旦出现复发转移，再次手术疗效不佳。另外，由于靶向治疗药物费用昂贵及副作用，很多患者无法持续坚持服用。本研究170例患者中NIH分级的中高危组87例患者，术后服用格列卫治疗的只有61例。故需要一种简便的方法能够预测GIST的预后，以便早期给予干预治疗。
由于肿瘤的异质性以及病理情况的多样性，肿瘤患者的预后情况和治疗效果往往存在较大差别。本研究中170例GIST患者3年、5年RFS率分别为85%、75%，与研究[17]报道的3、5年生存率分别是54%、42%的结果不同，考虑可能与本研究纳入的病例不包括术前已有转移的患者有关。
在这种情况下，探索既可以诊断GIST，又可以评估其预后的标志物成为GIST研究的重要方向。据报道[18]，恶性肿瘤的发生与发展过程常常伴随凝血功能的紊乱，表现为患者凝血功能亢进，抗凝系统功能减退。恶性肿瘤的进展与凝血、纤溶功能异常表现密切相关，可发生凝血、抗凝和纤溶的失衡，使患者处于高凝状态，这种状态对肿瘤的生长与转移起着非常重要的作用[19]。而FIB是一种重要的凝血因子，即凝血因子I，是凝血过程中的主要蛋白，其水平在胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者中被发现异常升高，可作为诊断及评估疗效的指标[20]。有研究[4]显示，FIB及其降解产物的血浆含量在患癌时增高，可以增强血小板对癌细胞的黏附，从而有利于癌细胞转移。另有研究[21]指出，在恶性肿瘤患者中，术前FIB水平较低者其术后复发率较低，相反，术前存在高纤维蛋白原血症者，其术后复发率较高且复发后FIB水平会进一步升高。提示血浆FIB水平的变化可能对恶性肿瘤患者治疗的疗效有预测价值。
D-D是交联纤维蛋白降解的一个稳定的最终产物[22]，其结果是纤维蛋白的形成和溶解，其在凝血异常的疾病中升高，如弥散性血管内凝血、深静脉血栓形成、肺栓塞和冠心病。研究[23-24]表明，90%的癌症患者存在凝血障碍，如缩短的凝血酶原时间、部分凝血活酶时间，增加的因子II、V、VIII、IX、XI、XII、FIB及纤维蛋白降解产物，且升高的血浆D-D与多种恶性疾病的预后不良有关，包括肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌和乳腺癌[25]。
基于目前国内关于D-D、FIB变化水平同GIST预后的关系研究尚少，本研究回顾性分析了170例GIST患者，研究术前D-D、FIB 与GIST预后之间的关系。发现除性别、年龄外，D-D、FIB、GIST危险度分级、肿瘤大小及部位均与GIST术后预后有关（P＜0.05）；且从多因素分析的Cox模型表达式“h（t，x）＝h0（t）exp（0.964 D-D+2.095 FIB+1.903危险度分级）”中可以看出，D-D、FIB、GIST危险度分级均是影响GIST术后复发的独立危险因素。即D-D、FIB值越大，NIH危险度分级的恶性潜能越高，预后越差。另外，从前述表4可知，D-D、FIB值的变化与NIH危险度分级的恶性潜能等级呈中等程度的正相关。这更进一步提示在临床上运用血D-D、FIB、GIST的NIH危险度分级来判断GIST的生物学行为和预测预后是有效的方法。
目前GIST尚无理想的肿瘤标志物，D-D、FIB为术前常规检验的凝血指标，检测方法简便、快速、敏感性高、损伤小、费用低，因此D-D、FIB可考虑作为GIST辅助诊断及判断预后的参考指标，对临床工作有较大裨益。本研究的不足之处在于，为回顾性研究，存在不可避免的局限性，有潜在的偏倚。但该研究的结论可以为相关研究指出下一步研究方向，本研究结论支持D-D、FIB等凝血相关标记物及NIH危险度分级作为GIST术后预后指标，但该结论尚需进一步证实。
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