生物碱对急性胰腺炎的治疗作用及机制研究进展

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）被定义为一种以急性炎症和胰腺实质坏死为特征的炎症性疾病。目前已知氧化苦参碱、粉防己碱、山莨菪碱、己酮可可碱（Pentoxifylline，PTX）、吴茱萸次碱等几种生物碱对AP有一定的治疗作用，以下就这几种生物碱对AP的治疗作用及作用机制的研究进展进行综述。

1 氧化苦参碱

氧化苦参碱，主要从苦豆子及苦参根中提取，是一种提取自草本生物的免疫抑制剂，现代研究显示其具有利尿、免疫调节、抑制肿瘤细胞诱导的血管内皮细胞增殖[1]、抗乙型和丙型肝炎病毒、改善肝细胞功能、抗肝纤维化、抗炎、抗过敏反应、抗心律失常、强心、降压、平喘等多种生物活性[2-4]。AP发病机制复杂，随着研究不断深入，目前研究认为AP实际上是一种严重的全身炎症反应综合征，AP的发生机制中“细胞因子学说”得到了广泛的认同[5]，不同致病因子引起胰腺腺泡受损后，引发活性胰酶释放，机体单核巨噬细胞和中性粒细胞被激活，产生大量促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等，引起细胞黏附分子上调和白细胞活化以及许多其他递质爆发等一系列连锁和放大反应，而炎性递质的交互作用决定了疾病的严重性和预后[6]。研究[7-9]显示氧化苦参碱能明显抑制血清及组织中的TNF-α、IL-1、IL-6等炎症细胞因子的产生，从而减轻炎症反应。另一方面，据临床统计，约50%的重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）死亡患者死于肠内常驻菌移位所致的继发感染，该过程主要受白介素和肿瘤坏死因子等细胞因子的调节，表明抑制肠内常驻菌移位是SAP治疗的重要环节[10-11]，李军等[12]实验表明，氧化苦参碱对SAP的肠黏膜屏障损伤有修复作用，与其阻止引起细菌移位的相关诱因有关，经氧化苦参碱治疗后可降低肠黏膜通透性，促进修复肠黏膜的屏障损伤，有效避免因肠道屏障功能紊乱而出现的肠道菌群移位，从而缓解SAP的临床症状。张志强等[13]研究同样表明，肠道黏膜机械屏障是肠黏膜屏障中最重要的一道屏障，肠黏膜上皮细胞层的完整性及上皮细胞间的紧密连接，形成了机体防止肠道内细菌发生移位的机械屏障[14-15]，紧密连接包含众多蛋白复合体，其主要有跨膜蛋白occludin、claudin、连接黏附分子（JAM）和胞质附着蛋白Zos、AF6、7H6等蛋白紧密连接所组成[16-17]，以claudin-1最具代表性，这些蛋白复合体被认为可以调节细胞旁的通透性[18-19]，其研究结果表示，AP发生后的24 h内，claudin-1的表达是下调的，并且这种表现可以被氧化苦参碱逆转[20]，氧化苦参碱对正常结肠黏膜无损伤，而能阻碍SAP诱发的血浆内毒素、D-乳酸浓度升高，上调结肠黏膜组织claudin-1 mRNA、蛋白表达，说明氧化苦参碱有助于AP的肠黏膜屏障损伤的修复，改善肠黏膜通透性，抑制肠道细菌的移位，从而发挥对AP的治疗作用。吴洁[21]等通过对SAP患者早期氧化苦参碱保留灌肠治疗，也证实氧化苦参碱不但能减少肠内细菌含量，而且能对肠黏膜屏障的损伤及细菌移位起到治疗作用，值得临床应用。

2 粉防己碱

粉防己碱是从中药防己科植物粉防己根中提取的生物碱，又名汉防己甲素，其化学结构为双苄基异喹啉衍生物，是一种天然的非选择性钙通道阻滞剂，又是钙调蛋白的拮抗剂，具有广泛的药理作用，如对应激性溃疡，急性缺血性肾损伤，心肌缺血再灌注损伤[22]等都表现出较好的治疗效果。AP发生时，NF-κB作为一个重要的调控因子，调节多种参与炎症反应相关基因的转录，在AP发生、发展过程中，NF-κB的过度活化可引起多种炎症反应相关基因的表达上调，导致炎症介质、细胞因子的大量产生而参与AP的炎症反应进程[23]，Tando等[24]在实验中给胰腺腺泡细胞以超生理剂量雨蛙肽刺激后，发现它可以引起胰腺腺泡细胞内NF-κB的显著活化，并伴有细胞内Ca2+浓度持续性大量增加，采用两种细胞内Ca2+络合剂BAPTA-AM、TMB-8及钙调节依赖性蛋白磷酸化酶抑制剂环孢菌素A对胰腺腺泡细胞进行预处理后，再给予超大剂量雨蛙肽进行刺激，发现它们可以明显抑制雨蛙肽诱发的NF-κB过度活化，提示胰腺腺泡细胞钙超载与NF-κB的活化有重要的联系，细胞内钙超载可能是雨蛙肽诱导的NF-κB活化的信号通路中的关键环节。Zhang等[25]在实验中发现粉防己碱可以降低AP大鼠胰腺NF-κB的活性，减轻胰腺病理损伤,减少腹水生成量，降低动物的死亡率, 延长生存时间，分析其机制可能是粉防己碱通过其钙拮抗作用，抑制胰腺腺泡细胞钙超载、阻止NF-κB活化、减轻内毒素引起的胰腺腺泡损伤，从而对AP发挥治疗作用，且粉防己碱可以通过抑制NF-κB的活性，降低促炎因子TNF-α、IL-6的生成而减轻炎症反应[26-27]。

3 山莨菪碱

山莨菪碱为我国特产茄科植物山莨菪中提取的一种生物碱，常简称“654”，其天然品成为“654-1”，用人工合成方法制得的产品成“654-2”。山莨菪碱属于抗胆碱类药物，其通过抑制由内毒素诱导的炎性因子的分泌，保护和稳定细胞膜，保证细胞膜屏障作用的维持效果，降低炎性介质的递呈，进而有效地缓解炎性反应[28]，且还可使平滑肌松弛，解除血管痉挛，能产生很好的镇痛效果。有研究证实胆道阻塞引起的肝网状内皮系统功能障碍，能促使轻度胆源性胰腺炎进展为严重坏死型胰腺炎[29]，除了水肿压迫、胆石阻塞等机械因素外，Oddi括约肌痉挛、胆囊收缩力下降等胆道动力学紊乱亦可造成胆道的阻塞[30-32]。山莨菪碱通过改善胆道动力，促进胆汁排泄，减轻肠道细菌移位和内毒素入血，减少AP炎性因子的释放，从而对机体具有保护作用[33]。AP时患者易出现脂类代谢异常，而AP的病因之一是高脂血症。AP可引起一过性甘油三酯增加，胰腺血液循环障碍出现甘油三酯增高、高密度脂蛋白降低、载脂蛋白A1降低，诱发动脉粥样硬化，导致内皮损伤，分泌前列环素减低，同时高脂血症激活血小板，使血栓素A2/前列环素平衡失调，符敏等[34]实验观察发现，经山莨菪碱治疗后AP患者的高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1值均明显升高，甘油三酯明显下降，脂类代谢异常状况得到明显改善，而大剂量应用山莨菪碱后，高密度脂蛋白、载脂蛋白A1和甘油三酯变化更明显，趋于正常，故得出结论大剂量山莨菪碱通过调节血脂、脂蛋白及载脂蛋白，可以治疗AP。山莨菪碱还能改善微循环，调节血液黏度，降低纤维蛋白原水平，抑制血栓素A2合成和血小板聚集，解聚附壁和团聚的血细胞，并且可调节细胞钙稳态性，稳定细胞溶酶体膜，从而阻断胰酶的激活和自身消化作用[35]。

4 己酮可可碱

己酮可可碱是从可可豆中提取的可可豆碱，再引入己酮基而得到的一种生物碱，属于甲基黄嘌呤衍生物及磷酸二酯酶抑制剂，可以阻断环磷酸腺苷（cAMP）转变为磷酸腺苷（AMP）。PTX具有明显的扩血管、抑制血小板聚集的作用，还能够通过抑制免疫细胞活性、抑制炎性介质、阻断细胞钙内流、清除氧自由基等作用而减轻炎性反应、缓解机体的应激状态[36-37]。肠道是人体最大的细菌库，SAP时往往伴有肠屏障功能障碍。SAP时发生肠黏膜水肿，肠黏膜上皮细胞凋亡数量增加、上皮细胞间的紧密连接遭到破坏，肠绒毛的高度降低，由于肠系膜血管收缩导致肠系膜血管血流量减少，严重者甚至出现黏膜溃疡、坏死，导致肠屏障功能丧失。屏障功能丧失导致肠道菌群移位和肠源性内毒素血症，这种感染对机体造成第二次打击，引起的全身毒素吸收使肠黏膜的微循环遭到破坏，通透性增高，大量细菌移位加重全身炎性反应综合征（SIRS），最终引发患者多器官功能障碍综合征，王冬等[38]研究发现，PTX可以有效改善肠黏膜微循环状态、减轻缺血再灌注损伤，对肠黏膜屏障具有明显的保护作用；其进一步研究发现，PTX还可明显降低血液中脂肪酶、淀粉酶水平，这一作用对于缓解SAP的全身炎性反应有重要意义。Sandoval等[39]研究发现，在急性胰腺炎中，蛋白磷酸酶2（PP2A）作为炎症级联反应的关键调节器和炎症反应网络的早期事件，PTX作为磷酸二酯酶抑制剂，可以抑制蛋白磷酸酶2的活化，阻止炎症早期染色体重建而发挥对急性胰腺炎的治疗作用，因此为发挥磷酸二酯酶抑制剂的最大疗效，应在急性胰腺炎的发病早期或进行经内镜逆行性胰胆管造影术的风险出现之前应用PTX。PTX通过抑制炎症因子TNF-α产生，抑制NF-κB/ IκB信号通路的激活，减少细胞炎症因子和趋化因子的表达,降低肺嗜中性粒细胞活性，从而可减轻SAP肺损伤[40-43]。髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是中性粒细胞释放一种多功能酶，具有杀菌作用和细胞毒性，血MPO水平可被认为是中性粒细胞活性的标志，静脉给药时，PTX可降低血清MPO水平[41]。另外还有实验表明PTX可以缩短症状缓解时间、血清淀粉酶恢复时间、临床治愈时间[44]，以及减少SAP的并发症发病率[45]，因此在AP的综合治疗中应用PTX可以提高疗效，为AP的治疗提供了新思路。

5 吴茱萸次碱

吴茱萸次碱是传统的中药吴茱萸的主要活性成分，属于吲哚喹唑啉类生物碱，目前已能通过化学合成方法获得，具有广泛的生物学及药理学作用，包括心脏保护、镇痛、子宫收缩、抗炎、免疫抑制、胃肠黏膜保护、降低血小板凝聚、松弛血管平滑肌、肛门括约肌、抗肥胖及抗肿瘤作用等[46-48]。近年来研究发现吴茱萸次碱的药理学作用与其激活感觉神经纤维上的辣椒素受体，进而促进降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）的大量合成与释放有关[49]。哺乳类动物的胰腺存在密集的感觉神经纤维[50]，这些神经纤维上有大量的辣椒素受体，对辣椒素极为敏感，感觉神经纤维受到刺激后，在神经末梢可释放一系列神经肽类递质，如P物质、CGRP、速激肽原等[51]。Dembiński等[52]研究发现刺激感觉神经或外源性注射CGRP可以减轻缺血，再灌注后可以减轻SAP的胰腺组织损伤。笔者的前期实验发现吴茱萸次碱能明显降低促炎因子TNF-α和IL-6的水平，降低胰腺组织的炎症和坏死程度，减少腹水的生成量，升高CGRP和IL-10的浓度，降低内皮素-1的水平，证明了吴茱萸次碱对SAP具有治疗作用[53-55]，其作用机制可能与其改善微循环，保护胰腺组织的活力有关，并由CGRP分子介导，但其具体作用机制有待进一步深入探究。

6 小结与展望

急性胰腺炎发病机制复杂，近年来国内外先后提出“胰腺消化学说”、“胰腺微循环障碍学说”、“细胞凋亡学说”、“细胞因子学说”等。在AP的发生发展过程中，又涉及到胰腺腺泡细胞钙超载，NF-κB的过度活化，肠道屏障功能紊乱，肠道菌群移位，中性粒细胞的活化和聚集等关键环节，已被发现的几类对AP具有治疗作用的生物碱，则是通过影响以上各个不同的关键环节来发挥作用，其中作用的具体机制还不能完全被阐述明白，有待进一步的实验研究完善相关理论机制。甄别出各类生物碱对AP作用的共性与差别，以期发现更多的生物碱能治疗AP，可为今后AP的治疗提供新途径，具有广阔的应用前景。

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