甲状腺结节的影响因素研究进展

甲状腺结节是由于遗传、环境等多种原因导致甲状腺内出现一个或多个异常的团块结构，是临床最常见的甲状腺疾病。甲状腺结节可单发、可多发，多发结节的发病率较高。结节多为良性，恶性发生率约5%～15%[1]。大多数患者没有自觉症状，甲状腺结节的触诊漏诊率较高，多由健康体检超声检查发现[2]。据统计[3]，甲状腺结节触诊检出率为3%～7%，高分辨率超声检出率为19%～68%，其中女性和老人的检出率更高。有调查[4]显示，2008—2014年我国甲状腺结节平均检出率从29.8%增长到41.3%。随着社会环境、生活习惯和饮食结构的变化，甲状腺结节的患病率逐年上升。因此要提高相关保健部门和医护人员高度重视，加强甲状腺结节的普查，优化甲状腺结节个体的健康教育和管理，做到早发现、早诊断、早治疗，从而控制甲状腺结节的发生发展。甲状腺结节病因复杂，至今尚未完全明确。现对甲状腺结节的影响因素作如下综述。

1 甲状腺结节发病的不可控因素

1.1 遗传学因素

甲状腺结节的流行有一定的家族性。有家族史的群体会增加非髓样甲状腺癌的易感性[5-6]。国外研究[7]表明，RET S836S和GFRAI-193c＞G这两个基因可能增加了甲状腺结节患病风险。高艳[8]认为甲状腺结节患者TTF1基因rs944289和TTF2基因rs965513位点基因多态性可提示高乳头状甲状腺癌患病风险。魏文俊[9]分析得出rs2910164的GG基因型可能是甲状腺良性肿瘤向乳头状甲状腺癌转变的危险因素。王冠[10]发现BRAF基因上的rs1267636位点TT基因型与乳头状甲状腺癌的吸烟、饮酒危险因子可能存在交互作用。甲状腺结节的发生发展受到多基因、多环境等因素相互作用的影响，其遗传学研究对临床诊治有着重大指导意义，但目前甲状腺结节的易感基因并未完全明确，仍需更多的研究。

1.2 年龄因素

甲状腺结节患病率随年龄的增长而呈上升趋势。国内于钏钏等[4]经Meta分析得出，我国成年人甲状腺结节检出率随年龄的增加而升高，其中老年女性的检出率最高，约为73.0%（95% CI=71.4%～74.6%）。Kwong等[11]通过对6 391例甲状腺结节患者的超声和细针穿刺检查发现，患者平均结节数从年龄最小组（20～30岁）的1.5枚增加到年龄最大组（＞70岁）的2.2枚，且年龄最大组多发结节风险明显高于年龄最小组（56% vs.26%）。原因可能是随着年龄的增加，甲状腺发生退行性改变，导致甲状腺弥漫性的代偿增生而出现结节。另外，该研究的组织学检查发现20～60岁的甲状腺结节患者被诊断为恶性结节的风险随年龄的增长而降低，但老年人却有着恶性肿瘤分化程度低的高风险。为此应针对不同年龄层制定相应的健康管理计划和疾病防治策略。

1.3 性别因素

女性是甲状腺结节的危险因素。我国成年女性甲状腺结节的平均检出率约46.1%，明显高于男性的31.5%，其中40～49岁的中年女性是甲状腺结节的高发人群[12]。国内调查[13]显示，女性甲状腺结节发病率约为男性的1.2～4.3倍。原因可能是在月经期、妊娠期、哺乳期的女性对甲状腺激素的需求增加，同时雌激素也可影响甲状腺结节的生长[14]。Kung等[15]在妊娠期甲状腺结节发病率的研究中发现，甲状腺结节发病率从妊娠早期的15.3%上升到产后3个月的24.4%，并且随着妊娠期的发展甲状腺结节数量和大小也在增加。此外，女性甲状腺结节患者多伴发有子宫肌瘤和乳腺增生，以40～49岁患者伴发率最高[16]。

1.4 炎症因素

甲状腺结节患者的炎性指标均高于正常范围[17]。Corrias等[18]认为，桥本氏甲状腺炎与甲状腺结节的发生有关，考虑炎症因子的刺激可能导致局部甲状腺生理结构的改变。孙金枝等[19]发现甲状腺结节的发生与血清白细胞介素6和肿瘤坏死因子α水平呈正相关。国外研究[20]发现血清白细胞介素2、白细胞介素6R、白细胞介素8、白细胞介素12水平能够识别是否处于疾病活动期的甲状腺恶性结节患者，敏感性分别为98%、56%、50%、73%，特异性分别为58%、63%、66%、76%。可见，血清白细胞介素水平的检测有助于甲状腺恶性结节患者的诊断和治疗，值得临床积极借鉴。

1.5 应激、免疫反应

研究[2]表明，精神刺激因素会改变甲状腺功能和机体免疫系统的正常调节，其作用机制是精神应激可使体内肾上腺皮质激素急剧升高，增强机体免疫反应，诱发甲状腺结节的发生。此外，环境内分泌干扰物也会影响甲状腺功能，使得甲状腺自身免疫异常，导致甲状腺结节发病率增加[21]。

2 甲状腺结节发病的可控因素

2.1 职业、文化程度因素

甲状腺结节患病率随文化程度上升而升高、随工作压力增大而增加[2]。脑力劳动者甲状腺结节检出率明显高于体力劳动者（P=0.02）[4]，轻体力劳动者甲状腺结节患病率明显高于重体力劳动者（P=0.009）[22]。从事脑力劳动、竞争性强、责任大、压力大、生活不规律、缺乏运动、思想精神持续紧张等职业的人群是甲状腺结节高发人群，如领导干部、高校教师、医务人员等。压力对甲状腺结节的影响是通过神经、内分泌、免疫系统相互作用的结果[21]。在一定程度上，文化程度越高的人群其所处环境的压力和自我意识的压力就越大，导致甲状腺结节患病风险增加。

2.2 代谢综合征因素

代谢综合征是以中心性肥胖、高血压、高血糖和血脂异常等为主要表现的一组复杂的代谢紊乱症候群[23]。一项对1 990例甲状腺结节患者的调查[24]发现，甲状腺结节与代谢综合征具有明显相关性（均P＜0.05）。有研究[25]表明，在轻中度碘缺乏地区代谢综合征患者甲状腺结节发生率比正常人群高（50.4% vs. 14.6%）。国内研究[26]发现甲状腺结节组血压、血糖、总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白水平均高于无结节组（均P＜0.05）。研究[27-28]发现2型糖尿病与甲状腺结节常并发存在。原因是高胰岛素水平、高血糖、血脂异常会促进甲状腺细胞的增殖和血管的生成，导致甲状腺结节形成[29]。Bastemir等[30]发现在甲状腺功能正常的超重人群中，血清促甲状腺激素（TSH）水平与肥胖程度呈正相关。还有研究[31]表明，肥胖与胰岛素抵抗有关，而胰岛素抵抗可促进甲状腺细胞的增殖。目前并未发现血尿酸与甲状腺结节的相关性[22]。

2.3 体格测量指数因素

身高、体质量、体质量指数（BMI）和体表面积指数（BSA）与甲状腺结节相关。身高增高，其长骨生长所需甲状腺激素水平也随之增高，从而促使甲状腺结节的形成[32]。Sousa等[33]调查显示，甲状腺结节在肥胖人群中的发病率明显高于正常人群（67% vs. 18%），说明肥胖会增加甲状腺结节的患病风险。有研究[34]报道，BMI与血清TSH水平呈正相关，而TSH促进甲状腺结节的形成。一项人口学调查[35]分析，甲状腺结节的发生与身高（OR=1.15，95% CI=1.02～1.30）、体质量（OR=1.40，95% CI=1.24～1.58）、BMI（OR=1.26，95% CI=1.11～1.42）以及BSA（OR=1.43，95% CI=1.27～1.62）明显相关，尤其在女性群体中这种相关性更明显。但该研究表示儿童的身高与甲状腺结节没有显著关联，可能是由于所研究的儿童人数较少，因此儿童身高与甲状腺结节的相关性研究有待完善。

2.4 碘摄入量因素

碘摄入过量、摄入不足都会增加甲状腺结节患病风险。研究[36-37]均显示，尿碘浓度与甲状腺结节患病率之间的关系是“U”型，当尿碘浓度＜140 μg/L或尿碘浓度＞400 μg/L时，甲状腺结节患病风险增加。碘缺乏、碘过量都会增加甲状腺结节患病率，而碘摄入过量较碘摄入不足更易增加甲状腺结节患病风险[38]。当摄碘量减少时，体内甲状腺激素水平降低，导致TSH的分泌增加，诱发甲状腺结节的形成。另外，长期碘缺乏会增加对甲状腺细胞的刺激，从而增加了甲状腺癌的患病风险[39]。因此指导患者科学补碘，注意碘摄入平衡将有利于降低甲状腺结节的患病风险。

2.5 硒营养因素

硒是人体必需的微量元素，参与甲状腺激素的合成、分泌及代谢等过程。机体硒缺乏也可诱发甲状腺结节[40]。有调查[41]发现，在新疆乌鲁木齐地区高尿碘和低血硒水平可能是甲状腺癌发病的相关因素，碘和硒在甲状腺癌的发生发展中起着协同作用。Rasmussen等[42]对轻度缺碘的两座城市居民的研究发现，血清硒浓度与甲状腺体积呈显著负相关（P=0.006），低硒状态增加了甲状腺结节患病风险（P=0.007）。可见，高硒水平对甲状腺组织有一定的保护作用，适当加强机体硒营养也可降低甲状腺结节发病风险。

2.6 吸烟、饮酒因素

目前多数研究认为，吸烟与甲状腺结节有关，而饮酒与甲状腺结节无关。Rendina[43]等在轻度乏碘地区的研究得出，吸烟是单纯性甲状腺肿的危险因素，与桥本氏甲状腺炎风险增加无关。研究还发现吸烟中戒烟超过69个月者与不吸烟者的甲状腺结节患病风险相仿。吸烟的刺激会间接地促使甲状腺激素水平升高，从而导致甲状腺结节的发生，而长期戒烟则会降低甲状腺结节的患病风险。朱海峰等[44]发现甲状腺结节患病率在吸烟人群中增加了38%。但该研究地区青岛极可能是高碘地区，研究中并未进行甲状腺功能检查，研究还缺乏甲状腺结节的病理检查及分层评价，有待进一步深入。Karatopark等[45]调查结果却显示在碘充足的地区，吸烟对单纯性甲状腺肿和甲状腺功能没有影响。还有研究[46]认为吸烟、饮酒会降低乳头状甲状腺癌的患病风险。吸烟、饮酒与甲状腺结节的相关性仍需进步研究。

2.7 辐射暴露因素

辐射暴露也是甲状腺结节的危险因素。涂雷等[47]在分析长期接触低剂量电离辐射对医疗职业人群的影响中得出，年均有效累计剂量和接触年限均为甲状腺结节的独立危险因素，尤以年均有效累积量最为显著（OR=16.913，95% CI=2.212～129.336）。韩晴等[48]研究发现，医院放射工作人群中甲状腺癌发病率随电离辐射接触时间的增多而增加。分析原因可能是一定剂量的放射线破坏甲状腺正常组织结构间接导致了TSH分泌异常，也可能是辐射导致的基因突变所致。在乌克兰核电站核泄漏后，该地区的儿童甲状腺乳头状癌发病率显著增加[49]，该研究虽然支持了以上辐射暴露对甲状腺结节的影响，但在射线类型、时间等方面存在差异。也有研究[50]得出职业暴露的护士其甲状腺结节的患病率低于正常女性（P＜0.05），考虑与样本量较小有关。

2.8 地域因素

在我国，沿海和内陆地区的甲状腺结节发病率明显高于中部地区[51]。有调查[4]显示，我国成人体检甲状腺结节平均检出率为32.4%，其中华中地区最高约为48.7%，西北地区最低约为24.0%。可能与不同地区饮食结构、生活习惯有关。

3 其他因素

近几年甲状腺结节检出率增高与检查手段的灵敏性相关。随着医学检测技术的发展和人们健康意识的增强，越来越多无症状的结节在健康体检中被发现。有文献[52]报道：仅4%～7%的甲状腺结节是被触诊检测到的，而20%～76%的结节是通过高分辨B超检测出来的。通过高分辨B超可发现小至1 mm的病灶，准确度为74%～82%[53]。因此，超声检查可作为甲状腺结节的最佳检出手段。CT的使用也有助于甲状腺结节的诊断。此外，临床实验室甲状腺功能检查也是目前监测甲状腺结节的重要手段之一。有研究[54]发现，甲状腺结节恶性组甲状腺球蛋白、TSH水平明显高于结节良性组（均P＜0.05），敏感性分别为69.3%、87.5%，特异性分别为38.2%、41.0%，甲状腺球蛋白和血清TSH水平的测定有助于甲状腺结节良恶性的诊断，可作为临床鉴别诊断的辅助指标。

4 小 结

综合上述，甲状腺结节的发生发展与遗传、性别、年龄、职业、文化程度、代谢综合征、身高、体质量、碘摄入量、硒营养、炎症、免疫、地域、辐射暴露等因素有关。甲状腺结节的流行有一定的家族性和地域性。高龄和女性是甲状腺结节的危险因素。代谢综合征因素肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等增加了甲状腺结节患病风险。BMI、BSA与甲状腺结节的发生呈正相关。碘摄入过量、不足以及硒缺乏都会诱发甲状腺结节。脑力劳动、精神压力大、缺乏运动的群体有着高甲状腺结节风险。吸烟、饮酒与甲状腺结节的相关性仍需进一步研究。甲状腺结节的超声检查具有良好的诊断价值，血清白细胞介素、甲状腺功能检查等有助于结节性质的鉴别诊断，均值得临床积极借鉴。其影响因素的研究对甲状腺结节的防治有重大现实意义。然而甲状腺结节的病因病机复杂，至今尚未完全阐明，仍需进一步研究与探讨。

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