术中甲状旁腺定位技术研究进展

甲状旁腺是人体重要内分泌腺体，多数情况下位于左右两叶甲状腺背面（或埋在其中）的中部和下部。主要功能为分泌甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），调节机体钙磷代谢。由于甲状腺等颈部手术误切甲状旁腺可导致永久性低血钙，严重也可导致死亡[1-2]。甲状旁腺腺瘤、长期血透及慢性肾衰等原因，甲状旁腺功能出现亢进，可出现骨痛骨折，反复肾结石等并发症[3]。甲状旁腺体积较小，约3～6 mm，数量不定，多为4枚，也可出现多于或少于4枚的变异；着色不明显，活体呈棕黄色，但术中多因渗血而无法辨别；位置多变，尤其是下位甲状旁腺，半数以上位于甲状腺后缘中下1/3交界范围，其余可位于甲状腺前面、胸腺内、纵隔内或甲状腺实质内，难以鉴别[4]。

对甲状旁腺的准确定位是甲状旁腺、甲状腺手术患者中最常见的问题之一[5]。约有20%～30%甲状腺切除术中意外切除健康的甲状旁腺进而导致患者术后出现低钙血症[6]。甲状旁腺切除术中也存在着甲状旁腺切除不净需要再次手术的问题。目前临床常用的甲状旁腺常规定位定性技术包括B超、CT、MRI以及术后病理活检等技术，但这些技术通常局限于术前检查及术后诊断，虽有一定指导意义，但无法进行术中定位，实时提供甲状旁腺位置信息，故存在许多局限[5]。因此，目前临床急需安全而又可靠的甲状旁腺术中显像技术为外科医生操作提供实时指导。本文就近年来甲状旁腺术中显像技术进展作一综述。

1 术中PTH快速检测

P T H是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素。它的主要功能是调节脊椎动物体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降。甲状旁腺损伤或切除时，PTH显著降低，对手术开展具有重要的诊断意义。但是PTH的常规检测主要是术后通过化学发光免疫分析（chemiluminescence analysis，CLIA）法在实验室中完成，明显滞后，缺乏时效性。近年来PTH免疫层析法检测技术愈发流行，通过各种试剂盒配合仪器可以在术中实时检测患者血液或组织液等标本中PTH含量，定位甲状旁腺位置，预测甲状旁腺损伤。1999年，Garner等[7]在一项包含了130例甲状旁腺亢进患者手术研究中，通过术中快速测定血浆样本PTH，成功判断了甲状旁腺的完全切除，为该项技术奠定了基础。类似的在甲状旁腺再手术患者的研究也发现，术中PTH检测将再手术成功率从76%提高到了94%[8]。而国内邹贤等[9]的研究发现，不同组织洗脱液术中PTH数值存在明显差异。甲状旁腺穿刺洗脱液PTH浓度为1431.83（214～5000）pg/mL，甲状腺为20.26（10.36～30.57）pg/mL，肌肉为22.26（13.38～31.24）pg/mL，脂肪为22.51（13.25～29.83）pg/mL，淋巴结为20.67（10.23～31.60）pg/mL。甲状旁腺组织穿刺洗脱液的PTH浓度远高于非甲状旁腺组织，而且组织穿刺洗脱液的PTH浓度＞37.92 pg/mL时，确定穿刺组织为甲状旁腺的敏感度和特意性均为100%。在一项包含11例甲状腺切除术患者的临床对比研究中，对甲状旁腺定位的肉眼评判准确率为60%，敏感度为100%，特异度为11.1%，к值为0.121，AUC面积仅为0.554；而PTH快速检测准确率为85%，敏感度为100%，特异度为66.7%，к值为0.688，AUC面积为0.914，各项指标均明显优于肉眼判断[10]。在另一项与纳米炭负显影技术的对照研究中，两项技术均显示了较好的安全性及有效性，无明显差异，有效的帮助定位甲状旁腺，能避免误伤或误切甲状旁腺，减少了术后低钙血症的发生率[11]。此外，99mTc-甲氧基异丁基异晴（99mTc-MIBI）双时相显像结合PTH术中快速检测联合可增加原发性甲旁亢手术患者颈部单侧探查的可行性、缩短手术时间、减少手术创伤和并发症、提高治愈率[12]。也有一些研究针对术中PTH的准确性提出了质疑，一项包含了268例颈部手术患者的研究发现，术中PTH阳性预测值高（99.5%），但其阴性预测值低（19.5%），可能导致不必要的探查，延误手术过程[13-14]。此外，不同采样点测得的数据也可能存在一定差异，Woodrum等[15]的研究表明外周静脉与中心静脉术中PTH基线水平存在差异，这种差异可以通过延长取样时间（至10 min以上）来消除。

2 近红外荧光显像技术

近红外荧光显像技术就是通过用荧光标记物与原发病灶、血流、淋巴转移病灶、淋巴等结合标记，然后以特定波长的光源激发荧光标记物产生荧光，标记病灶。吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）是最常见的近红外荧光染料，可被波长750～810 nm的外来光激发，发射波长840 nm左右的近红外光，主要通过肝脏代谢，需要避光保存并使用，此前ICG已经广泛的应用于腹部手术中[16-17]。Chakedis等[18]对1例75岁老年甲状旁腺亢进女性患者中首次应用了ICG，术中充分暴露颈部组织后，静脉注射3 mL ICG，浓度2.5 mg/mL，20 s在近红外光源照射下甲状旁腺显示出清晰可见的绿色荧光。Vidal Fortuny等[19]则对36例甲状腺切除术中使用了该技术，术前静脉注射3.5 mL，浓度0.5 mg/mL的ICG后，术中暴露甲状腺后通过近红外光激发，血供良好的甲状旁腺可显示出更强的荧光，从而建立了甲状旁腺血供评分，指导了下一步手术的进行。Yu等[20]在ICG组与未应用术中显像技术组的22例甲状腺机器人切除术的对比研究中发现，ICG组甲状旁腺误切几率明显低于对照组（0 vs.15.9%，P=0.048），显示出了良好的安全性。与ICG类似，5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）是血红素前体物质，其本身并无荧光活性，但经强光敏作用可产生原卟啉IX（protoporphyrin IX，PpIX），PpIX为光敏物质，可被波长380～440 nm外来光激发，发射近红外光。杨阳等[21]在大鼠模型中腹腔注射500 mg/kg 5-ALA，0.5～4 h均可见甲状旁腺组织显红色荧光，高于甲状腺组织10倍，在2 h时达到高峰，可有效帮助区分甲状腺与甲状旁腺。而前文所述的亚甲蓝亦可激发近红外光，在新西兰白兔模型中，由耳缘静脉注入0.025～3 mg/kg亚甲蓝，10～74 min后，甲状旁腺显示出比甲状腺更高的荧光强度，利于鉴别[22]。这3种荧光染料中ICG是目前应用最广泛，多项研究验证了其安全性及有效性，但是仍有过敏性休克，荨麻疹等罕见并发症报道[23]。因此临床一直在寻找一种不需要注射荧光染料即能实现荧光显像的方法。而近来的研究发现在785 nm激发光下不注射任何荧光染料，21例接受内分泌手术的患者的颈部不同组织中，甲状旁腺的自发荧光强度始终大于所有患者颈部其他组织，是甲状腺组织的2～11倍，峰值荧光发生在820～830 nm。McWade等[24]依据这一原理，在6例甲状腺切除术中检测到了甲状旁腺的自发荧光，并将其与甲状腺，肌肉，淋巴等鉴别出来，良好的保护了甲状旁腺。Kahramangil等[25]则对自发荧光显像组与ICG显像组进行了对比研究，研究发现两组在检出率上无明显区别（98% vs.95%）,但自发荧光比ICG组有着更高的检测频率（52% vs.6%）。避免了传统造影剂及荧光染料可能带来的副作用，自发荧光显像技术有着更广泛的应用空间。

3 纳米炭负显影技术

纳米炭是指纳米级碳颗粒制成的混悬液，颗粒直径平均150 nm，具有高度的淋巴系统趋向性。注入肿瘤等病灶周围后可迅速进入淋巴系统，将淋巴结染黑。此前已广泛应用于结直肠癌、乳腺癌、甲状腺癌的淋巴结探查中[26-28]。甲状腺癌淋巴清扫过程中，由于甲状旁腺位置，形状与淋巴结相似，且不易找出，极易在淋巴结清扫过程中误切。而纳米炭技术则可以有效的解决这一问题，与上述对甲状旁腺的直接显影不同，纳米炭是过负显影来辨别甲状旁腺。显露甲状腺两侧叶内1/3中份后在肿瘤组织周围注射0.l～0.3 mL纳米炭，5～20 min后淋巴结染黑，而甲状旁腺无染色成正常的棕黄色，术中清扫黑染组织，保留未黑染组织，既可达到彻底清扫淋巴结同时又保护甲状旁腺的效果。在一项包含55例甲状腺癌切除术的对比研究中[29]，使用纳米炭组的甲状旁腺误切率及低钙血症发生率明显低于对照组（P＜0.05），充分说明了纳米炭对甲状旁腺的良好的保护作用。但也有长期随访发现，纳米炭显影技术并不能减少甲状腺癌切除合并双侧中央淋巴结清扫患者永久性甲状旁腺功能减低的发生率[30]。纳米炭作为一种安全高效的淋巴示踪剂，目前还少有其副作用报道，但是其负显影特性无法直接染色甲状旁腺，局限了其在甲状旁腺切除手术中的应用。

4 99mTc-MIBI显像技术

99mTc-MIBI是一种放射性同位素标记的显影剂，静脉注射后不同组织的摄取速度不同，从而对病灶进行显像。此前该技术已经广泛的应用于冠状动脉疾患（心肌缺血，心肌梗塞），乳腺肿块鉴定等[31-32]。近年来的研究发现甲状腺对99mTc-MIBI的清除率明显快于甲状旁腺，因此可以根据这一差异对甲状旁腺进行辨别。术前1～2 h注射20 mCi的99mTc-MIBI，术中可通过手持式γ探针核素检测仪对颈部进行探查，放射性计数＞1.5倍背景计数时，判定为异常甲状旁腺组织，切除可疑组织[33]。在一份包含59例甲状旁腺手术患者的研究[34]报道99mTc-MIB对甲状旁腺的检出灵敏度高达98%，特异度高达100%。但是作为放射性显影剂，对患者及医护人员有着一定的放射性危害，因此99mTc-MIBI的剂量及时间仍需要进一步控制。Chen等[35]的研究中将99mTc-MIBI的剂量及时间将至了术前30 min注射1 mCi的99mTc-MIBI，联合应用前述的纳米炭技术，同样有效的定位了甲状旁腺，而且降低了辐射风险。此外，99mTc-MIBI还可以与上述的纳米炭技术及术中PTH快速检测技术联合应用，进一步加强对甲状旁腺的定位[36-37]。

5 光学相干断层成像术（optical coherence tomography，OCT）

OCT是一种无创的高分辨率成像技术，它利用弱相干光干涉仪的基本原理，检测生物组织不同深度层面对入射弱相干光的背向反射或散射信号，通过扫描，可得到生物组织二维或三维结构图像[38]。先前的体外研究表明，该技术能够区分甲状旁腺组织、甲状腺组织、淋巴结和脂肪组织[39]。Sommerey等[40]首次将这一技术应用在了甲状旁腺的术中定位中，对27例甲状腺及甲状旁腺手术患者术中获得的270张OCT图片的深度分析发现，OCT可以清晰的区分甲状腺、甲状旁腺及脂肪，但无法精确区分甲状旁腺及淋巴结。而这一结果可能与内镜探头的质量相关，需要进一步改进。Hou等[41]的研究在OCT的基础上进一步建立了一种基于纹理特征分析和反向传播人工神经网络（back propagation-artificial neural network，BP-ANN）的分类识别系统，对组织类型进行分类并自动识别。这一系统对16例甲状腺切除术患者的248张OCT图像的自动识别中，甲状旁腺、甲状腺、淋巴结、脂肪分类准确率分别为99.21%、98.43%、97.65%、98.43%。

纵观甲状旁腺术中显像的研究，其发展都是沿着更安全更有效的道路前进的。从副作用较大的亚甲蓝到更安全高效的ICG、纳米炭，其剂量也在不断降低，甚至有着无需任何造影剂的自发荧光显像及OCT技术。当然这些技术如前文所述都存在一些局限，因此仍然需要研究更加安全，便捷，有效的显像技术，而且可以多个技术联合应用，提高安全性，可靠性，为甲状旁腺，甲状腺手术保驾护航。

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