在原发性肝癌中，肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是仅次于肝细胞癌的第二常见肿瘤，其发病率在世界范围内呈上升趋势[1]。ICC为原发性肝内胆管柱状上皮的恶性腺体型肿瘤，为常见的肝脏胆道系统肿瘤[2]。由于ICC早期主要累及胆道内壁，少数病例可累计肝细胞间质成分以及肝小叶全层，但70%左右的I C C 无特异性的黄疸、高热以及腹痛等体征，必须依靠血管造影或者经皮穿刺进行活检确诊[3-4]。临床上40%～50%的ICC患者临床确诊时需要进行手术切除病灶，不幸的是，即使在治疗性手术后，接受肝切除术者的临床结果也令人失望，部分研究证实ICC患者肝部分切除术后的中位生存时间不足48个月，5年生存率较低，仅为30%～35%[5-9]。此外，包括全身化疗和放疗在内的辅助疗法的疗效还不清楚，也没有标准的标准[1 0]。许多因素已被发现可以预测ICC手术后的预后，但是对于那些能够显著独立影响生存率的因素还没有达成共识[11-16]。此外，由于接受手术治疗的ICC患者的生存率较低，因此很难准确评估长期生存的预后因素。本研究探讨影响ICC患者预后的风险因素，期以为评估远期ICC患者的临床转归提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取67例在本院肝胆外科接受根治性手术治疗的ICC患者作为研究对象。其中男41例，女性26例；年龄42～75岁，平均年龄（61.4±9.9）岁，肿瘤直径范围2.9～9.4 cm，平均直径（4.1±2.1）cm。患者一般临床资料见表1。
表1 67 例患者的一般资料
项目 数据性别（n）男 41女 26年龄（岁，x±s） 61.4±9.9病灶直径（cm，x±s） 4.1±2.1病灶数目（个，x±s） 1.2±0.4手术方式（n）半肝切除术 36扩大半肝切除术 16肝段切除术 8半肝切除术+楔形切除术 7
1.2 纳入排除标准
1.2.1 纳入标准 ⑴ICC 患者的诊断主要依据术前彩超、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、 磁 共 振 成 像（magnetic resonance imaging，MRI）检查及术后病理学检查作为诊断依据；⑵ 均在本院接受手术治疗；⑶ 术后对患者进行随访观察，各项基础资料、随访资料齐全。
1.2.2 排除标准 ⑴ 合并肝门部胆管细胞癌、原发性肝癌、或其他类型胆道系统肿瘤的患者；⑵ 会影响患者生存时间的重大疾病（严重脑血管疾病、严重心肺疾病）；⑶ 资料不完整。
1.3 手术方法
患者术前常规检查胸片、心电图、腹部超声以及CT，对于肝内胆管癌的临床分期以及术前手术禁忌证进行排除。手术取仰卧位，常规腹部消毒铺单，腹部正中切口，探查腹腔，探查胆总管、门静脉以及胆囊三角等位置时注意避免损伤血管。根据病变部位进行肝门血管结扎，然后行根治性手术切除及相应的淋巴结清扫，术后常规探查出血点，采用2-0的薇乔线缝合止血，放置引流以及放粘连敷料，逐层关腹。术中均行常规淋巴结清扫，清扫范围包括肝门及第12、13、8组淋巴结[17-20]。
1.4 随访及结局分析
对6 7 例患者进行随访观察（电话、门诊定期随诊的方式），主要记录患者的死亡、生存情况，计算患者1、2、3年的存活率情况；统计两组患者的基础资料，分析影响ICC患者生存时间的主要危险因素。随访截止2019年10月30日。
1.5 统计学处理
数据分析在SAS 9.3软件包中处理，正态分布的计量指标采用均数±标准差（
）表示；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-meier法，中位生存时间比较采用Log-rank秩检验；多因素分析采用Cox比例回归风险模型；P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2 结 果
2.1 患者的生存预后情况分析
在36个月的随访观察中，67例患者中有3例失访，术后1年生存40例（59.70%），术后2年生存2 4 例（3 5.8 2%），术 后3 年 生 存1 2 例（17.91%）；中位生存时间为22.5个月（图1）。
图 1 67 例患者远期生存预后函数图
2.2 各种因素对ICC 患者远期预后的影响分析
采用Log-rank 秩检验发现：病灶最大径、病灶数目、血管浸润、淋巴结转移、远处转移、分化程度、CA19-9、TNM分期与ICC患者术后的生存时间有关（P＜0.05）（表2）。
2.3 ICC 患者术后远期预后的多因素分析
采用C o x 比例回归风险模型对2.2 中单因素分析具有统计学意义的因素进行分析，结果显示：病灶多发（O R=1.7 2 9）、血管浸润（OR=2.085）、淋巴结转移（OR=1.816）、远处转移（OR=1.902）、低分化（OR=1.560）、CA19-9≥37 U/ml（OR=1.719）是影响ICC患者术后远期预后的独立危险因素（表3）。
表 2 ICC 患者术后远期预后的单因素影响分析
影响因素 n 中位（生月存）时 间χ2 P年龄（岁）≥＜6 6 0 0 3 3 6 1 1 1 1 2..4 6 0.982 0.471性别男女 4 2 1 6 1 1 2 2..1 3 0.304 0.618肝硬化是否 1 5 7 0 1 1 1 2..2 4 0.765 0.124乙型肝炎病毒感染是否 2 4 2 5 1 1 2 2..0 8 0.631 0.087总胆红素（μmol/L）≥＜1 1 7 7 1 1 6 6 1 1 1 1 2..7 8 0.951 0.508甲胎蛋白（μg/mL）≥＜2 2 5 5 1 5 1 6 1 1 0 2..9 6 1.398 0.098病灶最大径（cm）≥＜5 5 2 4 1 6 1 9 3.1.6 4.786 0.039病灶数目单多发发 6 70 1 84..47 6.915 0.018血管浸润是否 6 6 1 1 6 3.9.8 8.940 0.005淋巴结转移是否 1 5 5 2 1 9 3.4.0 1.542 0.035远处转移是否 1 5 3 4 1 7 4.2.1 2.032 0.016分化程度高低中分分化化 4 1 9 8 1 85..23 0.983 0.019 CA19-9（U/mL）≥＜3 3 7 7 3 3 7 0 1 9 3.4.8 1.037 0.023 TNM I 18 38.0 I I I I I 2 2 4 1 1 1 5 3..2 50.989 0.018 IV 4 10.1术后辅助化疗是否 3 3 5 2 1 1 7 3..8 6 2.739 0.225
表3 ICC 患者术后远期预后的多因素分析
影响因素 β S.E Wald χ2 P OR 95% CI病灶最大径 0.336 0.186 3.617 0.073 1.309 1.084～1.982病灶数目 0.725 0.293 5.298 0.035 1.729 1.327～3.287血管浸润 0.984 0.487 7.032 0.012 2.085 1.409～5.783淋巴结转移 0.613 0.33 6.141 0.021 1.816 1.418～3.980远处转移 0.667 0.351 6.395 0.019 1.902 1.443～4.429分化程度 0.482 0.294 4.708 0.041 1.56 1.175～2.872 CA19-9 0.578 0.261 6.74 0.016 1.719 1.307～3.164
3 讨 论
ICC是指起源于二级胆管及其分支上皮的腺癌，约占肝脏原发恶性肿瘤的10%～15%[21-23]。手术切除是治疗IHCC的有效方法，由于ICC的术后进展和危险因素很多，所以手术后的临床效果仍然不容乐观[24-26]。因此探讨ICC患者的临床特征对于术后结局的影响，对于提高疗效和更准确的评估预后具有重要的现实意义。
本研究对于纳入67例ICC患者进行分析， 其中 男41 例，女26 例；年 龄42 ～75 岁，平 均 年 龄（61.4±9.9）岁。肿瘤直径2.9～9.4 cm，平均直径（4.1±2.1）cm；病灶数目（1.2±0.4）个。在36 个月的随访观察中3 例患者失访，术后1年40例患者生存（59.70%），术后2 年24 例患者生存（3 5.8 2%），术后3 年12 例患者生存（17.91%）；中位生存时间22.5个月。Ma等[12]报道了429例ICC患者的5年生存率为33.3%，袁野等[2]报道46例混合型肝细胞-胆管细胞癌的1、2、3年的生存率分别为64.44%、46.67%、31.11%；刘艳艳等[15]报道92例ICC患者的1、2、3年的生存率分别为60.35%、39.66%、17.24%，由此可见，相比于国内外相关流行病学统计以及本地区的相关ICC远期预后的效果分析，本组患者的术后生存率以及中位生存时间均较短，可能是因为本研究中AJCC分期为III期T 3N 0M 0的患者较多（30.0%）。采用Log-rank 秩检验发现：病灶最大径、病灶数目、血管浸润、淋巴结转移、远处转移、分化程度、CA19-9、TNM分期与ICC患者术后的生存时间有关。病灶最大径、病灶数目可影响到术中肝叶切除的范围，门静脉结扎后虽然可以短暂性阻断肝脏血流进而有利于完整切除病灶，但肝内胆管分支较多，原发性胆管癌的多发可影响到不同肝叶的分解处肝小叶或者间质成分的侵犯[27-28]，病灶较大以及数目较多的ICC患者，隐匿型微小胆管癌以及肝内多部位侵犯的几率较高，术后容易复发，预后不佳。血管浸润、淋巴结转移、远处转移、分化程度是反映ICC病理侵犯程度以及细胞学分化水平的重要指标。Hanazaki等[14]发现，ICC肝切除术后的预后取决于淋巴结转移。李书红等[29]分析了接受手术切除且经病理确诊的59例ICC患者的临床病理资料，发现手术切除患者术前CA19-9＞35 U/mL是影响生存的危险因素，周少君[30]证实根治性切除术是ICC患者获得长期生存的重要治疗手段，CA19-9升高（≥37 U/mL）是影响ICC患者术后复发和长期生存的重要不良预后因素，与本研究结果一致。采用Cox比例回归风险模型分析发现：病灶多发（OR=1.729）、血管浸润（OR=2.085）、淋巴结转移（OR=1.816）、远处转移（OR=1.902）、低分化（OR=1.560）、CA19-9≥37 U/mL（OR=1.719）是影响ICC患者术后远期预后的独立危险因素。Ma等[12]研究发现CA 19-9（≥38 U/mL）、淋巴结转移和淋巴血管侵犯是ICC术后生存的独立危险因素。CA19-9（＜38 U/mL）和组织学类型是预测10年以上生存率的独立因素。在这些因素中，CA19-9是一个容易且客观测量的术前实验室指标，因此对低CA19-9患者应实施更积极的手术治疗，另外除对CA19-9高水平患者行根治性切除外，还需进一步研究辅助治疗，以提高生存率。肝内胆管癌肝切除术后的预后取决于淋巴结转移
综上所述，ICC患者切除术后总体生存率及中位生存率较低，病灶多发、血管浸润、淋巴结转移等几项因素是影响ICC患者远期预后的独立危险因素，CA19-9是反映预后的独立性指标，临床上ICC术后的患者，可早期监测CA19-9的波动进而评估患者的临床转归。本研究提示临床上对于具有以上相关因素的患者应加强随访，必要时可以联合放化疗、靶向治疗或免疫治疗等以改善患者的预后。本研究样本量较少及随访时间不够长，有待在后续工作中密切监测并关注此类患者的病理及临床特征，据此为患者提供个性化及更科学的诊治方案。
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