快速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）是指在术前、术中及术后采取各种已证实有效的措施以减少手术应激及并发症，从而加快患者康复。自1997年Kehlet教授[1]提出该理念以来，越来越多的临床循证医学资料提示，ERAS理念的应用在普通外科各领域的围术期处理中发挥了积极的作用[2-3]，可有效减少患者术后并发症、缩短住院时长和降低住院费用，并促进了日间手术的成功开展。然而，胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）作为腹部外科规模最大的手术之一，具有手术难度大、并发症多、住院时间长、病死率高等特点。出于对医疗风险的顾虑，ERAS在PD围术期的应用目前十分有限。中南大学湘雅医院胰腺外科自2017年引入ERAS理念以来，已前瞻性收集32例应用ERAS管理模式的PD患者资料，并与同期采用传统围术期管理模式的患者进行对比，以期探讨ERAS理念在PD围术期管理中的应用价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
前瞻性收集2017年12月—2019年9月间中南大学湘雅医院胰腺外科连续收治的101 例行开腹 PD术的患者，其中男55例（54.5%），女 46例（45.5%）；年龄27～81岁，中位年龄56岁。所有患者的手术过程及围术期管理均由同一外科团队完成。根据患者是否接受ERAS措施分为ERAS组（共32例）与传统组（共69例）。两组的入组标准为：(1) 择期行标准PD术的患者[包括经典PD（Whipple术）和保留幽门的PD（pyloruspreserving PD，PPPD）]；(2) 术前、术中均未发现原发病灶明显局部侵犯和远处转移，恶性肿瘤可达到R0切除者；(3) 无严重心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全者。本研究所有过程遵从赫尔辛基宣言[4]，并经过中南大学湘雅医院伦理委员会审批者（项目编号：201707777）。
1.2 围手术期处理
1.2.1 ERAS 组 术前：(1) 主刀医师主导与患者及家属沟通（必要时高风险谈话），主管护士协助医师指导患者学习术后快速康复贴士（包括戒烟、口香糖假饲、围术期饮食和药物管理、术后活动计划、助步器使用）；(2) 手术高风险患者的特殊准备：严重梗阻性黄疸患者（总胆红素≥250 μmol/L）行术前减黄，严重贫血患者（Hb ≤70 g/L）予输注浓缩红细胞，严重营养不良患者（NRS2002 营养风险评分≤3 分）予以术前营养支持治疗（首选口服肠内营养）；(3) 术前常规留置胃管，非常规行术前肠道准备（合并肠道梗阻、肿瘤侵犯肠管者除外）；(4) 术前6 h 禁固体进食，术前2 h 禁液体饮食； (5) 术前预防性使用抗生素。术中：(1) 采用术中加温毯，温盐水腹腔灌洗，维持患者体温于37 ℃左右；(2) 在无明显术中失血的情况下（失血量≤800 mL），采用限制性输液策略[5～6 mL/（kg·h）]；(3) 术中进行胰瘘风险评分（fistula risk score，FRS），判断患者的胰瘘风险程度（0～2 分为低危，3～10 分为高危）；(4) 术毕手术切口予以罗哌卡因皮下注射。术后：(1) 限制性补液策略（手术日及术后第1、2 天分别给予液体量2000、1500、1000 mL（或20 mL/kg），术后第3 天给予液体量500 mL（或10 mL/kg），从术后第4 天始停止所有静脉给药，改为口服给药）；(2) 常规使用β 受体阻滞剂（美托洛尔，有哮喘等禁忌者禁用）；(3) 预防性使用NSAIDS（帕瑞昔布，有胃黏膜病变或出血者禁用）、止吐药（甲氧氯普胺）和糖皮质激素（氢化可的松，用于高危患者），非预防性使用生长抑素及其类似物；(4) 胃管拔除：术后第1、2 天以20 mL NS冲洗胃管并抽吸胃液，若术后第2 天胃液引流量＜300 mL 且无胃出血，则予以拔除胃管；(5) 饮食计划：低危患者于术后第1、2 天可分别少量饮水和进清流质（＜30 mL/h），术后第3 天可正常饮水并进半流质，术后第4 天及以后可恢复普通饮食；高危患者于术后第1～3 天禁食，术后第4 天酌情开始进清流质，并根据临床情况适当调整饮食计划；(6) 活动计划：术后当天患者可在床上活动下肢，家属按摩小腿；术后第1 天可在床上活动下肢、半坐位或坐位，术后第2 天在病房内坐椅子；术后第3 天可在病房内少量活动；术后第4 天及以后基本恢复下床活动；⑺ 引流管拔除：常规于术后第1、3、7 天动态监测患者的腹腔引流液淀粉酶（drainage fluid amylase，DFA）情况。若术后第7日或以后的DFA 处于正常范围，且引流管引流量＜10 mL/d的患者，可拔除腹腔引流管。具体的ERAS 流程图见表1。
表1 PD 术的标准化ERAS 路径
Table 1 Standardized ERAS pathway for PD
时间 ERAS 路径内容术前 医护协作对患者进行术前指导；常规留置胃管，不常规行术前肠道准备；术前6 h 禁固体进食，术前2 h 禁液体饮食术中 限制性输液，使用加温毯，计算FRS，手术切口皮下浸润麻醉手术日夜 液体量≤2000 mL（或20 mL/kg），美托洛尔（12.5 mg，1 次/12 h）+甲氧氯普胺（10 mg，1 次/12 h）+帕瑞昔布（40 mg，1 次/12 h）+氢化可的松（100 mg，1 次/8 h，高危FRS），完全肠外营养，患者在床上活动下肢，家属按摩小腿术后 第1 天 液体量≤1500 mL（或20 mL/Kg），美托洛尔（12.5 mg，1 次/12 h）+甲氧氯普胺（10 mg，1 次/12 h）+帕瑞昔布（40 mg，1 次/12 h），少量饮水（＜30 mL/h，低危FRS）/禁食（高危FRS），20 mL 生理盐水冲洗胃管并抽吸胃液，床上活动下肢、半坐位或坐位，留取DFA 送检 第2 天 液体量≤1000 mL（或15 mL/kg），美托洛尔（12.5 mg，1 次/12 h）+甲氧氯普胺（10 mg，1 次/12 h）+帕瑞昔布（40 mg，1 次/12 h），少量饮水+清流质（＜30 mL/h，低危FRS）/禁食（高危FRS），拔除胃管（引流量＜300 mL 且无出血），拔除尿管，下床活动 第3 天 液体量≤500 mL（或10 mL/kg），美托洛尔（12.5 mg，1 次/12 h）+甲氧氯普胺（10 mg，1 次/12 h）+帕瑞昔布（40 mg，1 次/12 h），自由饮水+半流质（低危FRS）/禁食（高危FRS），下床活动，留取DFA 送检 第4 天 停止所有静脉输液（停止静脉营养，酌情停用术后抗生素），普食（低危FRS）/清流质（高危FRS），下床活动并制定行走计划 第5 天 口服胰酶胶囊，6 mg，3 次/d，普食（低危FRS）/半流质（高危FRS），下床正常活动 第6 天 口服胰酶胶囊，6 mg，3 次/d，普食，下床正常活动 第7 天 停止所有口服给药，普食，下床正常活动，留取DFA 送检，拔除腹腔引流管DFA 回报正常，且引流量（＜10 mL/d）出院标准 无发热（＞37.3 ℃）和术后胰瘘（postoperative pancreatic fistula，POPF），腹腔引流管已拔除，进食良好（高危患者同等条件下酌情延长3～5 d）延长出院标准 存在POPF/存在严重胰腺切除术后出血（post-pancreatectomy hemorrhage，PPH）、延迟性胃排空障碍（delayed gastric emptying，DGE）、术后胆汁漏（postoperative bile leakage，PBL）或肺部并发症，延长观察时间≥1 周
1.2.2 传统组 术前常规与患者进行谈话，告知手术方案及风险。术前12 h 禁食，8 h 禁饮，并常规进行肠道准备（磷酸钠盐90 mL，术前1 天晚上口服）。术中无保温措施以及输液量限制，无胰瘘风险相关性评估，术毕不予以手术切口局部镇痛，而采用阿片类药物（布托啡诺、舒芬太尼）持续静脉泵入止痛。术后充分补液（液体量为3000～4000 mL 左右），并预防性使用生长抑素（生长抑素泵，30 mg，术后连续5 d 缓慢泵入）。术后从患者肛门排气排便时开始饮食，从流质 10 mL/h 开始，以后每日增加10 mL/h，直至恢复正常饮食。无明确活动内容规划，具体根据患者的耐受情况决定。当患者胃管及腹腔引流管内无明显液体引流出时，均予以拔除。
1.3 临床指标观察
包括患者的术中相关资料、术后恢复情况和术后并发症及预后情况。术中相关资料包括胰腺质地、胰管直径、FRS评分、术中失血量和手术时长。术后恢复情况包括肛门排气时间、下床活动时间、术后血清白蛋白水平、术后第1、3、7天的DFA值、术后住院时长和住院费用。术后并发症情况包括POPF、PPH、DGE、PBL、肺部并发症、并发症严重程度分级、术后90 d内死病率和再入院率。其中，POPF、PPH和DGE均参考国际胰腺外科研究小组（International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS）发布的诊断标准[5-7]；而PBL参考国际肝脏外科研究小组（International Study Group of Liver Surgery）发布的诊断标准[8]；肺部并发症定义为术后经血常规、痰培养、血气分析、胸部X线或者肺部CT等检查所诊断的肺部感染、胸腔积液、肺不张或急性呼吸窘迫综合征等；并发症严重程度参照 2004年Dindo等[9]发布的诊断标准，可从轻至重分为I、II、III、IV和V等5个等级。
1.4 统计学处理
计数资料以例数（百分比）[n（%）]表示，其比较采用χ2检验；计量资料中符合正态分布的数据以均数±标准差（
±s）表示，其比较采用 t检验；符合偏态分布的数据以中位数（范围）表示，其比较采用Mann-Whitney U检验。以上均通过SPSS 22.0统计软件分析，当P＜0.05时认为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 一般资料比较
ERAS组与传统组的一般资料比较差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性（表2）。
2.2 手术相关资料比较
与传统组相比，ERAS组具有更低的术中失血量[（381.3±225.7）mL vs.（528.6±286.6）mL，P=0.012]。余胰腺质地、胰管直径、FRS评分及手术时长等因素组间差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表3）。
表2 ERAS 组与传统组PD 患者临床基线资料比较
Table 2 Comparison of the baseline characteristics of patients undergoing PD between ERAS group and conventional group
临床资料 ERAS 组（n=32）传统组（n=69） P年龄[岁，中位数（范围）] 55（27～76） 56（38～81） 0.312性别[n（%）] 男 21（65.6） 34（49.3） 0.139 女 11（34.4） 35（50.7）BMI（kg/cm2，images/BZ_58_1640_976_1687_1020.png±s） 22.0±2.5 22.1±2.60.939术前血清白蛋白（g/L） 39.9±4.0 38.3±4.90.114术前住院时长（d，images/BZ_58_1640_976_1687_1020.png±s） 9.3±5.4 10.1±4.30.415吸烟史[n（%）] 13（40.6） 19（27.5） 0.251糖尿病史[n（%）] 6（18.8） 13（18.8） 1.000腹部手术史[n（%）] 6（18.8） 17（24.6） 0.615梗阻性黄疸[n（%）] 有 15（46.9） 42（60.9） 0.173 无 17（53.1） 27（39.1）ASA 分级[n（%）] I～II 20（62.5） 49（71.0） 0.203 III～IV 12（37.5） 20（29.0）肿块病理[n（%）] 胰腺癌 10（31.3） 18（26.1）0.186 壶腹癌 1（3.1） 6（8.7） 胆总管下段癌 4（12.5） 11（15.9） 十二指肠乳头癌 9（28.1） 28（40.6） 慢性胰腺炎 5（15.6） 1（1.5） 胰腺囊性肿瘤 2（6.3） 2（2.9） 其它 1（3.1） 3（4.3）手术方式[n（%）] Whipple 17（53.1） 64（92.8） 0.578 PPPD 15（46.9） 5（7.2）胰肠吻合方式[n（%）] 端-侧吻合 32（100.0） 61（88.4） 0.063 端-端吻合 0（0.0） 8（11.6）
表3 ERAS 组与传统组PD 患者术中相关资料比较
Table 3 Comparison of intraoperative variables of patients undergoing PD between ERAS group and conventional group
术中相关资料 ERAS 组（n=32）传统组（n=69） P胰腺质地[n（%）] 柔软 25（78.1） 50（72.5） 0.630 坚硬 7（21.9） 19（27.5）胰管直径[mm，n（%）] ≤3 13（40.6） 42（60.9） 0.085 ＞3 19（59.4） 27（39.1）FRS 评分[n（%）] 高危 21（65.6） 57（82.6） 0.075 低危 11（34.4） 12（17.4）术中失血量（mL，images/BZ_58_1640_976_1687_1020.png±s） 381.3±225.7528.6±286.60.012手术时长（min，images/BZ_58_1640_976_1687_1020.png±s） 352.9±51.0372.2±136.90.439
2.3 术后恢复情况比较
ERAS组的术后血清白蛋白水平[（35.4± 5.1）g/L vs.（31.8±4.4）g/L，P=0.001]明显高于传统组，但术后第1、3、7天的DFA值组间差异无统计学意义（均P＞0.05）。此外，ERAS组较传统组的术后肛门排气时间[（2.7±0.9）d vs.（3.1±1.0）d， P=0.003]、下床活动时间[（3.8±0.6）d vs.（5.5±1.7）d，P=0.024]和术后住院时长[（14.1±3.2）d vs.（18.9±9.5）d，P=0.005]明显短于传统组，住院费用明显少于传统组[（9.0± 2.4）万元 vs.（11.8±3.9）万元，P ＜0.001] （表4）。
2.4 术后并发症情况及预后情况比较
在术后并发症方面，ERAS组的术后胰瘘（postoperative pancreatic fistula，POPF）发生率（25.0% vs.47.8%，P=0.049）和肺部并发症发生率（28.1% vs.53.6%，P=0.019）明显低于传统组，并具有更高的无并发症患者比例（59.4% vs.26.1%，P=0.002）。然而，两组在PPH率、DGE率、PBL率等并发症方面差异无统计学意义（均P＞0.05）。根据Clavien-Dindo术后并发症分级，ERAS组术后总体并发症率为40.6%（13/32），其中包括I级2例（6.3%），II级7例（21.9%），III级3例（9.4%），IV级0例（0.0%）和V级1例（3.1%），均明显低于传统组（P＜0.001）。就预后情况比较而言，ERAS组的术后90 d内病死率和再入院率均略低于传统组，但差异无统计学意义（均P＞0.05）（表5）。
表4 ERAS 组与传统组PD 患者术后恢复情况比较
Table 4 Comparison of postoperative recovery status of patients undergoing PD between ERAS group and conventional group
术后恢复情况 ERAS 组（n= 32） 传统组（n=69） P术后血清白蛋白水平（g/L，images/BZ_58_1640_976_1687_1020.png±s） 35.4±5.1 31.8±4.4 0.001腹腔引流液DFA [U/L，中位数（范围）] 术后第1 天 1467.90（4.70～21068.00） 4552.70（16.50～21939.70） 0.098 术后第3 天 796.2（4.1～38909.4） 1271.0（6.7～34938.4） 0.907 术后第7 天 674.9（1.9～57131.8） 1132.5（5.4～41814.4） 0.664肛门排气时间（d，images/BZ_58_1640_976_1687_1020.png±s） 2.7±0.9 3.1±1.0 0.003下床活动时间（d，images/BZ_58_1640_976_1687_1020.png±s） 3.8±0.6 5.5±1.7 0.024术后住院时长（d，images/BZ_58_1640_976_1687_1020.png±s） 14.1±3.2 18.9±9.5 0.005住院费用（万元，images/BZ_58_1640_976_1687_1020.png±s） 9.0±2.4 11.8±3.9 ＜0.001
表5 ERAS 组与传统组PD 患者术后并发症情况及预后情况比较
Table 5 Comparison of postoperative complications and outcomes of patients undergoing PD between ERAS group and conventional group
项目 ERAS 组（n=32）传统组（n=69） P并发症 POPF 8（25.0） 33（47.8） 0.049 PPH 3（9.4） 13（18.8） 0.358 DGE 1（3.1） 3（4.3） 1.000 PBL 0（0.0） 7（10.1） 0.094 肺部并发症 9（28.1） 37（53.6） 0.019术后并发症分级 I 2（6.3） 12（17.4） II 7（21.9） 21（30.4） III 3（9.4） 9（13.4） ＜0.001 IV 0（0.0） 6（8.7） V 1（3.1） 3（4.3）无并发症患者 19（59.4） 18（26.1） 0.002术后90 d 内死亡 1（3.1） 3（4.3） 1.000再入院率 1（3.1） 4（5.8） 0.934
3 讨 论
近年来，随着ERAS的理念不断在临床推广，如何促进患者快速康复、提高患者的生活质量，已成为业内共同追求的目标。然而，由于PD 常伴有更高的病死率和并发症率，外科医生常倾向于选择保守的围术期管理模式，故患者术后住院时间长达12～27 d不等[10-11]，使得ERAS在胰腺外科中的应用相对滞后[12]。2012年，由加速康复协会（ERAS Society）、欧洲临床营养与代谢协会（ESPEN）和国际手术代谢与营养协会共同发布的《PD围术期管理指南》问世 [13]（后文称指南），其目的旨在为制定PD围手术期统一的ERAS流程提供必要的参考标准。此后，国内外的各中心相继进行了相关的临床实验[14-15]，取得了一定的成果。然而，就ERAS是否能降低术后并发症的发生方面仍尚存争议[16-17]。基于以上情况，自2017年12月起，笔者所在的中心对指南中的推荐意见进行合理改良，制定了针对于PD的、以降低术后并发症为核心的标准化的ERAS方案。前瞻性研究结果显示，ERAS模式下的患者，在明显减少了以POPF为首的多种术后并发症发生率的基础上，进一步显著缩短了术后住院时长，降低了住院费用，从而证明ERAS是一种行之有效、值得推广的管理模式。
POPF作为PD术后最常见、最严重的并发症，可继发引起PPH、DGE等多种并发症，同时也是导致患者住院时间延长，经济负担增加，甚至死亡的主要原因[18-19]。尽管对于高流量胰腺中心而言，PD术后病死率已经降低至5%以下，但POPF的比率仍然高达20%～40%[20-21]。因此，对POPF进行精准预测以及风险分层，是ERAS在胰腺外科中广泛应用的必要前提。目前国外研究证实，FRS是目前第一个基于结果的、风险调整的胰瘘评分系统，用于测量PD后的POPF潜在风险[22]。自于2013年由Callery等[23]所创建以来，FRS已通过了多项内部和外部实验的验证，表明其对POPF具有较强的预测能力[24-25]。此外，甚至有研究将FRS应用于PD术后患者POPF风险分层以及术后管理，如腹腔引流管的早期拔除[26-27]。本研究采纳FRS作为POPF危险度分层的评估指标，对低、高危的患者分别实现个体化的ERAS管理途径。结果显示，ERAS组的POPF率与术后并发症率分别为25.0%和40.6%，术后中位住院时间和住院费用分别为13.5 d 和 8.5万元，明显促进了患者的快速康复，并带来了良好的经济效益。
除预测POPF 发生风险外，ERAS流程的关键还在于降低术后并发症率的发生。传统标准围术期管理认为，术后早期维持大量补液（3000～ 4000 mL）可维持外周循环稳定，减少血容量不足、器官功能不全等情况的发生。然而有研究表明，过量补液会导致水钠潴留、组织水肿，进一步引起DGE、肠梗阻以及胰肠吻合口破裂等并发症[28-29]。本研究中ERAS组严格采取限制性补液策略，术后第4天基本停止静脉给药，明显降低患者的容量负荷。此外，特殊药物的使用在降低并发症方面也具有一定的作用。Ahl等[30]认为围术期应用β受体阻滞剂可明显降低患者循环、呼吸系统并发症及脓毒症的发生，并可明显延长患者的生存期（HR=0.43，P＜0.001）。Laaninen等[31]认为术中胰腺切面的创伤可激活残余胰腺的一系列炎症反应，成为PD术后并发症的根源，故提倡对于胰瘘高危患者（腺泡＞40%，与胰腺质地相关）术后预防性使用糖皮质激素。 另外，术后疼痛管理是患者早期下床的必要前提，且可减少下肢深静脉血栓、坠积性肺炎等情况的发生，成为ERAS成功实施的另一关键。既往的研究认为，硬膜外镇痛或阿片类药物是术后镇痛的最佳选择[32]。但近年来试验证明，帕瑞昔布除具有更佳的镇痛效果外，还可明显降低术后炎症反应[33-34]。本研究联合采用上述药物，结果显示ERAS组的POPF、肺部并发症以及总体并发症率均显著低于传统组，从而印证了上述措施的有效性。
既往的观点认为，在胰腺切除术后常规应用生长抑素（somatostatin，SS）可抑制胰液的分泌，降低胰液中胰酶以及碳酸酐酶活性，减少胰液对胰肠吻合口的侵蚀，从而能预防POPF发生[35-36]。 此外，也有SS的类似物（如奥曲肽、帕瑞肽等）被应用于术后预防POPF发生的报道[21,37]。然而，近年来的研究发现，该类药物不但无法减少POPF发生率，相反可能导致POPF发生率增加[38]。Ecker等[20]的Meta 分析显示非预防性使用生长抑素是降低POPF 发生率的独立危险因素（OR=0.49， 95% CI=0.30～0.78）。Matthew等[39]的多中心研究则发现，预防性使用奥曲肽可显著引起患者POPF率升高（21% vs.7%，P＜0.001）和住院时间延长（13 d vs.11 d，P＜0.001）。在本研究中，ERAS组患者均采用非预防性使用SS及其类似物的策略，结果证实改组术后POPF 率显著低于传统组，与近年来的研究结果一致。就其相关的发生机制而言，有学者[39]提出了如下假说：(1) SS及其类似物可明显降低胰腺及肠道黏膜的血流灌注，引起吻合口缺血；(2) 该类药物多有抑制各种激素以及细胞因子的作用（如生长激素、IGF-1、EGF等），可导致吻合口愈合缓慢或不愈合；(3) 该类药物可导致胰酶浓度长时处于波动状态，不利于吻合口的愈合。然而，目前这些猜想仍有待后期大样本前瞻性研究以进一步证实。
总之，通过上述标准化的ERAS路径，患者的术后并发症发生率显著降低，住院时长和住院费用明显减少，达到了促进患者快速康复的目的。因此，将ERAS理念应用于胰十二指肠切除术围术期管理是一项安全、有效的举措，值得在临床进一步推广和应用。
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